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Cuando una célula se divide, la cadena en doble hélice de ADN, en la que está escrito nuestro código genético, se separa en dos moléculas que se replican para integrarse en las dos nuevas células que surgen. El proceso no es en absoluto perfecto. Al contrario, en cada replicación se producen errores, aunque normalmente es la propia célula quien se encarga de repararlos. Pero no siempre es así. Se produce entonces un daño en la doble cadena de ADN replicado.

Las consecuencias de ese daño pueden ser muchas y variadas. Y no todas son perjudiciales. John Petrini, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, entiende que en ese mecanismo imperfecto reside una de las claves de la evolución, puesto que a menudo introduce recombinaciones genéticas que dan lugar a nuevos caracteres que pueden quedar fijados en el genoma.

Sin embargo, el daño en el ADN también pueden ser el origen de enfermedades, algunas de ellas hereditarias. Por ejemplo, las debidas a procesos neurodegenerativos, microcefalia, inmunodeficiencia, anemia y una mayor predisposición a padecer alguna forma de cáncer. Ocurre cuando la respuesta de la célula para corregir ese daño es insuficiente o inadecuada.

Las respuesta al daño en el genoma es hoy una de las líneas de investigación claramente emergentes en biomedicina. La comprensión de este mecanismo básico, además de las citadas patologías, está empezando a despejar incógnitas asociadas al envejecimiento. Buena parte de estos mecanismos se discutieron recientemente en las Barcelona Biomed Conferences, coorganizadas por la Fundación BBVA y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona.

Endógeno, exógeno

El daño en el ADN puede explicar el origen de un cáncer o el envejecimiento“Queremos tratar de entender cómo es que los mamíferos envejecen o tienen cáncer, que son dos causas que están conectadas entre sí”, explica Óskar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO. “La razón es que en ambos casos nuestro genoma se daña”. En su opinión, está claro que envejecemos o que tenemos cáncer porque acumulamos daño en el genoma. Lo que no está claro, apunta, es cual es la fuente endógena de daño en nuestro ADN que nos hace envejecer o nos hace tener cáncer.

Dicho de otro modo, se trata de ver quien y cómo se provoca ese daño. La radiación, en particular la ultravioleta, es uno de los agentes comprobados, como también lo son los productos contenidos en el humo del tabaco o la exposición a productos químicos como el amianto. Son fuentes exógenas.

Y por supuesto, hay también fuentes endógenas. La más habitual son los citados errores en el proceso de división celular y replicación de la molécula de ADN. La acumulación de errores, en forma de mutaciones, es el mecanismo más conocido. Pero hay otros. Uno de los más significativos es el llamado estrés replicativo, una particularidad de esa acumulación de errores que está ganando peso en este campo de investigación.

Su grupo demostró hace ya años que este tipo de estrés es suficiente “para hacerte envejecer”. En este mismo trabajo Fernández-Capetillo evidenció que el estrés replicativo in utero puede condicionar el programa de envejecimiento, de modo que a mayor estrés mayor velocidad. “No todos envejecemos a la misma velocidad”, dice. “Una posible explicación está en el desarrollo embrionario y las primeras etapas tras nacer”.

Estrés replicativo

El estrés replicativo se define como una acumulación excesiva de ADN de cadena sencilla. Se trata de fragmentos de ADN que, por algún motivo, no se han replicado. Dado su carácter altamente cohesivo, puede pegarse literalmente a otros fragmentos de ADN provocando errores, daño o recombinaciones incorrectas de material genético. En las fases de mayor proliferación celular, como la embrionaria o en el nacimiento de un tumor, es cuando se observan con mayor claridad.

Por lo general, la célula detecta el problema y adopta algún tipo de solución. Pero si se acumula el estrés (demasiadas moléculas de ADN de cadena sencilla) la célula muere. “Cuanto más estrés, más tarda en replicar la célula”, puntualiza el investigador. Y cuando eso ocurre en fases de alta proliferación celular, el organismo envejece más rápidamente. Ahora se trata de ver por qué.